中国西北农林科技大学的研究人员进行的一项研究发现，抗肿瘤药物喜树碱(CPT)在低剂量下可通过激活天然的饥饿抑制途径来促进小鼠体重减轻。这项由JiangWeiWu博士领导的研究可能指出通过诱导生长分化因子15(GDF15)来治疗肥胖的策略。
“我们相信我们的结果令人信服地证明喜树碱可能对肥胖及其相关代谢紊乱具有治疗作用，”吴说。“需要进一步研究来评估其在先进模型中的有效性和安全性，以增加转化影响。”有趣的是，Wu及其同事在PLOSBiology发表的论文中指出(“喜树碱通过诱导GDF15有效治疗小鼠肥胖”)GDF15还与寿命、动脉粥样硬化性心血管疾病、炎症和免疫学、线粒体疾病、癌症、类风湿性关节炎、慢性肾衰竭和心力衰竭。“因此，我们的研究结果为这些领域的CPT研究开辟了途径，”吴与合著者张瑞新博士和夏波博士总结道。
作者写道，肥胖是一个全球性的健康问题，它使人们容易患上2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝，甚至癌症等疾病。虽然有一些FDA批准的基于药物的肥胖治疗方法，但“问题还没有得到很好的解决，因为许多靶点都有局限性并且只对少数人群起作用”，而对于一些FDA批准的体重控制药物，却出现了重复的情况。胃肠道疾病和肌病等副作用的报告。“因此，探索新的治疗靶点并了解其药物开发法规是当前人们强烈关注和积极研究的领域。”
研究人员指出，GDF15已成为新的抗肥胖靶点。应激反应性细胞因子在多种组织中表达，并响应刺激而分泌到循环系统中，作为一系列疾病过程的一部分。先前的研究表明，增加GDF15会导致体重下降，而抑制GDF15则会导致肥胖。研究小组解释说：“在小鼠和非人类灵长类动物中，通过转基因过度表达或药物给药来提高GDF15水平会导致体重显着下降。”“缺乏GDF15的小鼠在高脂肪饮食下变得比野生型(WT)对照组更肥胖。”
为了寻找可以增加GDF15产量的药物，作者求助于“连接图”(CMAP)，这是一个人类细胞响应药物暴露的基因表达谱数据库。他们发现暴露于喜树碱的细胞增加了GDF15的表达。喜树碱是一种从亚洲树喜树中提取的化合物，是一种已知的DNA修复酶抑制剂。但作者指出，虽然喜树碱已在针对晚期胃肠道腺癌的II期试验中进行了研究，但在测试的剂量水平和频率下，治疗产生的副作用阻碍了其作为化疗药物的初步临床开发。
新报告的研究旨在确定CPT与循环GDF15水平、食物摄入量和体重变化之间的潜在联系。在高脂饮食(HFD)饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠和遗传性肥胖、瘦素缺乏的ob/ob小鼠中进行的测试中，作者表明，口服1毫克/千克体重的喜树碱会迅速升高体重血液中GDF15的水平，在30天的过程中，食物摄入量减少了约12%，体重减少了约11%。
他们写道：“1小时后，给予1mgkg-1喜树碱(CPT)后，DIO小鼠和ob/ob小鼠的循环GDF15水平分别增加了2.2倍和2.0倍。”相比之下，喜树碱不会升高瘦小鼠的GDF15a，并且对食物摄入量或体重没有影响。
DOI和ob/ob小鼠随后使用喜树碱以每天1mg/kg体重的剂量治疗30天，也显示循环GDF15水平显着增加。接受治疗的动物表现出食物摄入量减少和体重减轻。体重减轻主要是由于脂肪量的减少。同样，给予喜树碱30天的瘦小鼠的GDF15水平没有任何增加，它们的食物摄入量和体重也与对照动物相似。
研究小组指出：“在肥胖小鼠中，喜树碱(CPT)诱导的GDF15升高，但在瘦小鼠中则不然。”“因此，CPT肥胖依赖性作用的机制很可能是由于GDF15的血清水平所致，GDF15的血清水平相对较低，不足以抑制瘦小鼠的食物摄入和体重。”
测试表明，CPT治疗后，肝脏是循环GDF15的主要来源，而进一步研究发现，肥胖动物的CPT治疗具有降低高脂血症、脂肪肝和高血糖的额外益处。葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)揭示了CPT对葡萄糖稳态的代谢益处。研究人员表示：“总的来说，这些结果表明CPT可以改善肥胖，从而减少肥胖小鼠的高脂血症、脂肪肝和高血糖。”
实验证实，喜树碱的作用是针对GDF15的，并且GDF15通过其受体GFRAL发挥其作用。抗GDF15的抗体可以防止肥胖动物体重减轻，敲除GFRAL表达也能起到同样的作用。“我们为CPT的代谢益处提供了机制基础。通过在小鼠中中和GDF15或其受体GFRAL缺陷，我们证实GDF15-GFRAL信号对于CPT的代谢作用是不可或缺的，”该团队评论道。
虽然喜树碱作为抗肥胖药物的安全性尚未确定，但吴指出，所报告的研究中使用的剂量，如果扩大到人类，将约为人类抗癌试验中使用的最低剂量的三十分之一。此外，抗肥胖机制似乎与抗癌机制是分开的，抗癌机制涉及阻断DNA修复酶拓扑异构酶的功能，并且在低得多的药物浓度下发挥作用。
研究小组总结道：“这项工作揭示了CPT的重要生理效应，可以为肥胖提供治疗益处。”“我们的策略从虚拟筛选到验证，从动物生理学到机械阐明，代表了一种对下一代转化医学具有潜在价值的说明性方法。”
Wu补充说：“在这项研究中，通过使用计算机药物筛选方法，我们发现美国国家癌症研究所先前鉴定的抗肿瘤药物CPT是一种GDF15诱导剂。CPT通过激活肝脏ISR(综合应激反应)途径来提高循环GDF15，这会激活后脑AP中的GDF15受体GFRAL，从而抑制肥胖小鼠的食物摄入并减轻体重。”
有趣的是，研究人员在论文中指出，一些铂类抗癌药物，如顺铂和博来霉素也被证明可以在睾丸癌受试者中诱导GDF15，“可以推断大量抗癌药物可以诱导GDF15，“他们建议道。不过，研究小组指出，报道的研究表明，其他临床批准的抗癌药物无法诱导GDF15。“因此，抗癌药物诱导GDF15似乎不分类别，而是个体差异。”
他们进一步得出结论：“总之，CPT通过充当GDF15诱导剂来改善肥胖，这提供了令人信服的论据，表明CPT可能对肥胖及其相关代谢紊乱具有治疗作用。需要进一步研究来评估先进模型中CPT的有效性和安全性，以增加转化影响。”