哺乳动物胚胎发育中的第一个谱系决定是在一波转录激活之后不久做出的，这波转录激活唤醒了沉睡的胚胎基因组，要求其从母体基因组中夺取细胞活动的权。这种情况发生在2细胞阶段的小鼠和8细胞阶段的人类中。
到目前为止，对人类合子基因组激活(ZGA)的研究只能在人类胚胎中进行，因为人类干细胞模型只能代表发育的后期阶段。由于监管限制，这需要使用非人类模型来研究ZGA和早期人类发育中的其他里程碑。
在一项新的研究中，英国巴布拉汉姆研究所的科学家在培养物中发现了一种独特的人类细胞状态，他们称之为8细胞样细胞(8CLC)，其转录类似于8细胞人类胚胎，因此可以用作一个模型系统，用于研究ZGA并更好地理解这一关键阶段导致发育障碍或胚胎亡的错误。
这些发现发表在2022年2月24日《细胞干细胞》杂志上的一篇文章中，题为“8C样细胞在体外捕获人类合子基因组激活程序”。由于8CLC与8细胞人类胚胎一样表达基因、整合病和蛋白质，因此可用于在可访问的非侵入性干细胞培养模型中系统地研究人类胚胎基因组激活的机制。
“我们发现了一种独特的细胞状态，可以在体外对ZGA样转录进行分子表征。8CLC的出现、维护和富集将允许在培养物中研究基因组激活，并使其能够以高通量方式进行遗传和药理学操作，”作者指出。
幼稚多能或胚胎干细胞(PSC或ESC)相当于胚胎植入子宫内膜之前胚胎外胚层的细胞。2012年的一项研究在源自幼稚小鼠ESC的细胞中发现了一小部分培养细胞亚群，它们与2细胞阶段小鼠胚胎(2C样细胞，2CLC)非常相似。尽管这些细胞在胚胎环境中已经通过了ZGA，但在培养中这些细胞会定期重新激活类似ZGA的转录和表观遗传程序。
现在，近十年后，研究人员在体外发现了与小鼠2CLC相当的人体2CLC。这项工作是在WolfReik博士的实验室完成的，他是Babraham研究所的组长、剑桥大学表观遗传学名誉教授和WellcomeTrustSanger研究所的副教授。
Reik实验室的博士后研究员、该研究的主要作者JasminTaubenschmid-Stowers博士表示：“虽然对我们自己的生活如此重要，但我们对人类发展的最早事件知之甚少。虽然我们拥有干细胞模型系统来在小鼠的分子水平上对ZGA进行功能研究，但我们缺乏在人类环境中研究这一点的工具。小鼠、人类和其他哺乳动物有共同的基本原理，但最终却有很大不同。在鼠标系统中寻找答案是不够的。”
在当前的研究中，研究人员使用现有的人类和小鼠ESC数据集来识别可能与人类ZGA相关的特征转录组标记。他们利用单细胞技术，鉴定并验证了人类ESC培养物中细胞的存在，这些细胞类似于人类8细胞阶段胚胎中细胞的转录组谱，并将这些细胞称为“8细胞样细胞”或8CLC。
“如果没有新颖的单细胞RNA测序技术，我们就无法找到这些特定的8CLC，”Taubenschmid-Stowers说。“这些方法使我们能够非常详细地观察单个干细胞，并以高通量的方式将它们与人类胚胎进行比较。我们不仅在我们专门寻找的新生成的数据集中发现了8CLC，还在几年前发布的数据中发现了它们。它们可能一直都在那里，但到目前为止，没有人足够仔细地寻找它们。”
Reik的团队与Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所教授JenniferNichols博士合作，证明8CLC中存在的蛋白质与8细胞人类胚胎中的ZGA相关蛋白质非常匹配。
Taubenschmid-Stowers说：“与Nichols教授和她的团队的合作至关重要，因为我们可以识别选定的蛋白质，并真正观察真实、固定的人类8细胞阶段胚胎细胞中的蛋白质与我们新的干细胞对应物的比较。这项工作证实，除了转录组水平之外，我们的8C样细胞也在蛋白质水平上匹配，从而验证了8细胞样细胞在多个分子层上与胚胎细胞相匹配。”
在这个新系统中进行的研究仍需要通过对人类胚胎的研究来验证，尽管8CLC与8细胞阶段人类胚胎高度相似，但在分子程序上也存在显着差异，这对新的体外模型的应用造成了限制。
在未来的研究中，该团队计划进一步表征8CLC，以确定人类胚胎基因组激活所需的分子线索。“我们现在的重点是表征这些细胞并了解它们的独特特性，以便我们可以使用类似8细胞的细胞作为工具来询问可能导致早期阶段发育问题的分子变化问题。”雷克说。
作者总结道：“体外研究ZGA样转录的发现也可能为人类植入前发育过程中基因组激活的调控提供重要见解，并可能对生殖、健康和技术产生重大影响。”